國家藥監(jiān)局發(fā)布《臨床試驗(yàn)用藥品（試行）》GMP規(guī)范

日期：2022-06-02 閱讀：

5月27日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》臨床試驗(yàn)用藥品附錄的公告（2022年 第43號(hào)）。公告顯示，根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第三百一十條規(guī)定，現(xiàn)發(fā)布《臨床試驗(yàn)用藥品（試行）》附錄，作為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》配套文件，自2022年7月1日起施行。

臨床試驗(yàn)用藥品（試行）原文如下：

章 范 圍

條 本附錄適用于臨床試驗(yàn)用藥品（包括試驗(yàn)藥物、安慰劑）的制備。已上市藥品作為對(duì)照藥品或試驗(yàn)藥物時(shí)，其更改包裝、標(biāo)簽等也適用本附錄。

第二章 原 則

第二條 臨床試驗(yàn)用藥品的制備和質(zhì)量控制應(yīng)當(dāng)遵循《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的相關(guān)基本原則以及數(shù)據(jù)可靠性要求，大限度降低制備環(huán)節(jié)污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，確保臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量，保障受試者安全。

第三條 臨床試驗(yàn)用藥品的制備和質(zhì)量控制具有以下特殊性：

（一）在新藥早期臨床試驗(yàn)階段，通常尚未形成成熟的制備工藝，尚不具備充分確認(rèn)和驗(yàn)證的條件；

（二）對(duì)新藥的特性、潛在作用及毒性的了解不夠充分，對(duì)試驗(yàn)藥物關(guān)鍵質(zhì)量屬性的識(shí)別，對(duì)質(zhì)量控制指標(biāo)和方法的研究還需進(jìn)一步深入；

（三）臨床試驗(yàn)用藥品制備過程可能同時(shí)涉及試驗(yàn)藥物制備、安慰劑制備、對(duì)照藥品和試驗(yàn)藥物更改包裝標(biāo)簽等不同活動(dòng)，隨機(jī)和盲法的要求也增加了臨床試驗(yàn)用藥品制備過程混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。

應(yīng)當(dāng)基于以上的特殊性，以及其不同研發(fā)階段的特點(diǎn)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的要求等，對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行相應(yīng)的控制。

第四條 在保證受試者安全且不影響臨床試驗(yàn)質(zhì)量的前提下，臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略可根據(jù)研發(fā)規(guī)律進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。防控突發(fā)公共衛(wèi)生事件所急需的藥物研發(fā)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)應(yīng)急需要按照安全可靠、科學(xué)可行的原則進(jìn)行臨床試驗(yàn)用藥品制備。

第三章 質(zhì)量管理

第五條 臨床試驗(yàn)用藥品制備單位應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)建立質(zhì)量管理體系，該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量的必要因素，并建立文件系統(tǒng)，確保質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行。

第六條 申請人對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量承擔(dān)責(zé)任。如臨床試驗(yàn)用藥品委托制備，申請人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托單位質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)和確認(rèn)，并簽訂委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議，明確規(guī)定各方責(zé)任，確保臨床試驗(yàn)用藥品符合預(yù)定用途和質(zhì)量要求。

第七條 臨床試驗(yàn)用藥品制備場地、處方工藝、批量規(guī)模、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵原輔料和包裝材料等發(fā)生變更，以及進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)可能影響臨床試驗(yàn)用藥品安全性的變更進(jìn)行評(píng)估，變更和評(píng)估情況應(yīng)當(dāng)有記錄，確保相關(guān)活動(dòng)可以追溯。應(yīng)當(dāng)對(duì)偏離制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況，以及其它可能影響臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量的偏差進(jìn)行調(diào)查評(píng)估，并有相應(yīng)記錄。

第四章 人 員

第八條 參與臨床試驗(yàn)用藥品制備的人員應(yīng)當(dāng)具有適當(dāng)?shù)馁Y質(zhì)并經(jīng)培訓(xùn)，具備履行相應(yīng)職責(zé)的能力。負(fù)責(zé)制備和質(zhì)量管理的人員不得互相兼任。

第九條 申請人應(yīng)當(dāng)配備放行責(zé)任人，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)用藥品的放行。

（一）資質(zhì)：

放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)至少具有藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)本科學(xué)歷（或中級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格），具有至少五年從事藥品研發(fā)或藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，其中至少有一年的藥品質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)具備必要的專業(yè)理論知識(shí)，并經(jīng)過與放行有關(guān)的培訓(xùn)。

（二）主要職責(zé)：

放行責(zé)任人承擔(dān)臨床試驗(yàn)用藥品放行的職責(zé)，確保放行的每批臨床試驗(yàn)用藥品的制備均符合相關(guān)法規(guī)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并出具放行審核記錄。

第五章 廠房、設(shè)施和設(shè)備

第十條 制備臨床試驗(yàn)用藥品的廠房、設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》及相關(guān)附錄的基本要求。廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)范圍應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定。

第十一條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)用藥品的毒性、藥理活性與潛在致敏性等特性，結(jié)合品種的適用人群、給藥途徑、受試者的風(fēng)險(xiǎn)等因素，進(jìn)行臨床試驗(yàn)用藥品與其它臨床試驗(yàn)用藥品或已上市藥品等共線生產(chǎn)的可行性評(píng)估。共線生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧ㄈ珉A段性生產(chǎn)方式等），大限度地降低制備過程中污染與交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

在早期臨床試驗(yàn)階段，如對(duì)試驗(yàn)藥物毒性、藥理活性等的認(rèn)識(shí)不充分，試驗(yàn)藥物的制備宜使用專用或獨(dú)立的設(shè)施、設(shè)備。

第六章 物料管理

第十二條 應(yīng)當(dāng)建立原輔料及包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其內(nèi)容的詳細(xì)程度應(yīng)當(dāng)與藥物研發(fā)所處階段相適應(yīng)，并適時(shí)進(jìn)行再評(píng)估和更新。

制備單位應(yīng)當(dāng)對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品制備所用原輔料及包裝材料進(jìn)行相應(yīng)的檢查、檢驗(yàn)，合格后方可放行使用。對(duì)于早期臨床試驗(yàn)用藥品所用輔料及包裝材料可依據(jù)供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告放行，但至少應(yīng)當(dāng)通過鑒別或核對(duì)等方式，確保其正確無誤。臨床試驗(yàn)用藥品為無菌藥品的，其制備所用輔料、與藥品直接接觸的包裝材料還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行微生物和細(xì)菌內(nèi)毒素等安全性方面的檢驗(yàn)。

第十三條 應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，對(duì)物料留樣進(jìn)行管理。用于臨床試驗(yàn)用藥品制備的每個(gè)批次的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)留樣。留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要。留樣時(shí)間應(yīng)當(dāng)不短于相應(yīng)的臨床試驗(yàn)用藥品的留樣時(shí)間（穩(wěn)定性較差的原輔料除外）。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已留樣，可不必單獨(dú)留樣。

第七章 文件管理

第十四條 應(yīng)當(dāng)制定臨床試驗(yàn)用藥品制備的處方工藝、操作規(guī)程，以及所用原輔料和包裝材料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程等文件。文件內(nèi)容應(yīng)當(dāng)盡可能全面體現(xiàn)已掌握的產(chǎn)品知識(shí)，至少涵蓋當(dāng)前研發(fā)階段已知的或潛在的臨床試驗(yàn)用藥品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)。

在藥物研發(fā)的不同階段應(yīng)當(dāng)對(duì)處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、操作規(guī)程等文件進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行更新。更新的文件應(yīng)當(dāng)綜合考慮新獲取的數(shù)據(jù)、適用的技術(shù)要求及法規(guī)要求，并應(yīng)當(dāng)能夠追溯文件修訂歷史情況。

第十五條 臨床試驗(yàn)用藥品制備過程中，如處方工藝調(diào)整或變更，應(yīng)當(dāng)對(duì)不同的處方工藝進(jìn)行唯一性識(shí)別編號(hào)，并能夠追溯到相應(yīng)的制備過程。

第十六條 申請人應(yīng)當(dāng)制定規(guī)程明確臨床試驗(yàn)用藥品包裝中藥物編碼的生成、保密、分發(fā)、處理和保存等要求。涉及盲法試驗(yàn)的，還應(yīng)當(dāng)制定緊急揭盲的程序和文件。

第十七條 申請人應(yīng)當(dāng)建立臨床試驗(yàn)用藥品檔案，并隨藥物研發(fā)進(jìn)展持續(xù)更新，確?？勺匪?。

（一）檔案至少應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

1.臨床試驗(yàn)用藥品研究情況的概述，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化特性、生物學(xué)特性、藥理毒理特性、擬定臨床適應(yīng)癥及用藥人群特征等；

2.原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料的生產(chǎn)商信息；

3.原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、中間產(chǎn)品、原液、半成品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及分析方法；

4.處方工藝；

5.中間控制方法；

6.歷次成品標(biāo)簽；

7.歷次臨床試驗(yàn)方案與藥物編碼（如適用）；

8.與受托方相關(guān)的質(zhì)量協(xié)議（如適用）；

9.穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；

10.貯存與運(yùn)輸條件；

11.批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄及檢驗(yàn)報(bào)告；

12.對(duì)照藥品的說明書（如適用）；

13.臨床試驗(yàn)用藥品為中藥制劑的，還需包括所用藥材基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期，飲片炮制方法，藥材和飲片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等；

14.臨床試驗(yàn)用藥品為生物制品的，應(yīng)當(dāng)包括制備和檢定用菌（毒）種和細(xì)胞系/株的相關(guān)信息。

（二）檔案應(yīng)當(dāng)作為臨床試驗(yàn)用藥品放行的評(píng)估依據(jù)。

（三）臨床試驗(yàn)用藥品在不同場地進(jìn)行不同制備步驟的操作時(shí)，申請人需在檔案中匯總保存全部場地的上述相關(guān)文件或其核證副本。

第十八條 臨床試驗(yàn)用藥品檔案至少應(yīng)當(dāng)保存至藥品退市后2年。如藥品未獲批準(zhǔn)上市，應(yīng)當(dāng)保存至臨床試驗(yàn)終止后或注冊申請終止后2年。

第八章 制備管理

節(jié) 制 備

第十九條 臨床試驗(yàn)用藥品制備應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施防止污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)。應(yīng)當(dāng)制定清潔操作規(guī)程明確清潔方法，并進(jìn)行必要的確認(rèn)或驗(yàn)證，以證實(shí)清潔的效果。

第二十條 在工藝開發(fā)期間，應(yīng)當(dāng)逐步識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，并對(duì)制備過程進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹虚g控制。隨著對(duì)質(zhì)量屬性認(rèn)識(shí)的深入及制備過程數(shù)據(jù)的積累，制定工藝規(guī)程，明確工藝參數(shù)及控制范圍。

臨床試驗(yàn)用藥品的制備管理應(yīng)當(dāng)持續(xù)改進(jìn)、優(yōu)化和提高，保證臨床試驗(yàn)用藥品符合質(zhì)量要求。

第二十一條 臨床試驗(yàn)用藥品的關(guān)鍵制備工藝應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行評(píng)估和論證。早期臨床試驗(yàn)階段，試驗(yàn)藥物制備工藝尚不能完全確定的，應(yīng)當(dāng)通過必要的監(jiān)測以保證符合質(zhì)量要求，保障受試者安全。

確證性臨床試驗(yàn)階段進(jìn)行工藝驗(yàn)證的，其范圍和程度應(yīng)當(dāng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定。臨床試驗(yàn)用藥品為無菌藥品的，滅菌工藝或無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)遵循現(xiàn)行相關(guān)技術(shù)要求，確保其無菌保證水平滿足要求；臨床試驗(yàn)用藥品為生物制品的，還應(yīng)當(dāng)確保病毒等病原體或其他外源因子滅活/去除效果，保障受試者安全。

第二十二條 臨床試驗(yàn)用藥品制備應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量均一。在確定處方工藝后，應(yīng)當(dāng)確保臨床試驗(yàn)用藥品批間質(zhì)量一致。

第二十三條 臨床試驗(yàn)用藥品在不同的場地進(jìn)行制備時(shí)，應(yīng)當(dāng)開展不同場地之間藥物質(zhì)量的可比性研究。

第二節(jié) 對(duì)照藥品

第二十四條 采用已上市藥品進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)確保對(duì)照藥品的質(zhì)量。盲法試驗(yàn)中，需要將對(duì)照藥品進(jìn)行改變包裝、標(biāo)簽等操作時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估并有數(shù)據(jù)（如穩(wěn)定性、溶出度等）證明所進(jìn)行的操作未對(duì)原產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生明顯影響。

第二十五條 因盲法試驗(yàn)需要，使用不同的包裝材料重新包裝對(duì)照藥品時(shí)，重新包裝后對(duì)照藥品的使用期限不應(yīng)當(dāng)超過原產(chǎn)品的有效期。

盲法試驗(yàn)中試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品使用期限不一致時(shí)，有效期標(biāo)注應(yīng)當(dāng)以較近的使用期限為準(zhǔn)。

第二十六條 采用安慰劑進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)確定安慰劑的處方工藝，避免安慰劑的外觀和性狀引起破盲。制備安慰劑所用物料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量要求。應(yīng)當(dāng)建立安慰劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)合格方可放行用于臨床試驗(yàn)。應(yīng)當(dāng)依據(jù)穩(wěn)定性研究確定安慰劑的貯存條件和有效期。

第三節(jié) 包裝、貼簽

第二十七條 臨床試驗(yàn)用藥品通常以獨(dú)立包裝的形式提供給臨床試驗(yàn)中的受試者。應(yīng)當(dāng)充分考慮臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)樣本量以及質(zhì)量檢驗(yàn)、留樣和變更研究等所需要的臨床試驗(yàn)用藥品數(shù)量，根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)展計(jì)劃足量制備、采購或進(jìn)/出口。為確保每種產(chǎn)品在各個(gè)操作階段數(shù)量準(zhǔn)確無誤，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行物料平衡計(jì)算，并對(duì)偏離物料平衡的情況進(jìn)行說明或調(diào)查。

第二十八條 為確保臨床試驗(yàn)用藥品包裝和貼簽的準(zhǔn)確性，應(yīng)當(dāng)建立操作規(guī)程，明確防止貼錯(cuò)標(biāo)簽的措施，如進(jìn)行標(biāo)簽數(shù)量平衡計(jì)算、清場、由經(jīng)過培訓(xùn)的人員進(jìn)行中間控制檢查等。涉及盲法試驗(yàn)的，還應(yīng)當(dāng)采取有效措施防止試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥品（含安慰劑）出現(xiàn)貼簽錯(cuò)誤。對(duì)于需要去除原有產(chǎn)品標(biāo)簽和包裝的操作，應(yīng)當(dāng)采取相應(yīng)措施防止試驗(yàn)藥物與對(duì)照藥品（含安慰劑）出現(xiàn)污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)。

第二十九條 臨床試驗(yàn)用藥品的包裝應(yīng)當(dāng)能夠防止和避免其在貯存和運(yùn)輸過程中變質(zhì)、污染、損壞和混淆，任何開啟或更改包裝的活動(dòng)都應(yīng)當(dāng)能夠被識(shí)別。

第三十條 試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥品通常不得在同一包裝線同時(shí)包裝。因臨床試驗(yàn)需要在同一包裝線同時(shí)包裝的，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)牟僮饕?guī)程及設(shè)備，并確保相關(guān)操作人員經(jīng)過培訓(xùn)，避免發(fā)生混淆和差錯(cuò)。

第三十一條 臨床試驗(yàn)用藥品的標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)清晰易辨，通常包含下列內(nèi)容：

（一）臨床試驗(yàn)申請人、臨床試驗(yàn)用藥品的名稱等；

（二）識(shí)別產(chǎn)品與包裝操作的批號(hào)和/或編號(hào)（用于盲法試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)用藥品的標(biāo)簽信息應(yīng)當(dāng)能夠保持盲態(tài)）；

（三）臨床試驗(yàn)編號(hào)或其他對(duì)應(yīng)臨床試驗(yàn)的唯一代碼；

（四）“僅用于臨床試驗(yàn)”字樣或類似說明；

（五）有效期，以XXXX（年）/XX（月）/XX（日）或XXXX（年）/XX（月）等能明確表示年月日的方式表示；

（六）規(guī)格和用法說明（可附使用說明書或其他提供給受試者的書面說明，內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合臨床試驗(yàn)方案要求）；

（七）包裝規(guī)格；

（八）貯存條件；

（九）如該臨床試驗(yàn)用藥品允許受試者帶回家使用，須進(jìn)行特殊標(biāo)注，避免誤用。

第三十二條 內(nèi)外包裝上均應(yīng)當(dāng)包含本附錄第三十一條中全部標(biāo)簽內(nèi)容。如內(nèi)包裝標(biāo)簽尺寸過小無法全部標(biāo)明上述內(nèi)容，應(yīng)當(dāng)至少標(biāo)注本附錄第三十一條中標(biāo)簽內(nèi)容的（一）至（四）項(xiàng)。

第三十三條 如需變更有效期，臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)粘貼附加標(biāo)簽，附加標(biāo)簽上應(yīng)當(dāng)標(biāo)注新的有效期，同時(shí)覆蓋原有的有效期。粘貼附加標(biāo)簽時(shí)不得覆蓋原批號(hào)或藥物編碼。

經(jīng)申請人評(píng)估后，可在開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)進(jìn)行粘貼變更有效期的附加標(biāo)簽操作。

粘貼附加標(biāo)簽操作應(yīng)當(dāng)按照申請人批準(zhǔn)的操作規(guī)程進(jìn)行，操作人員須經(jīng)培訓(xùn)并批準(zhǔn)，操作現(xiàn)場需有人員復(fù)核確認(rèn)。粘貼附加標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)在臨床試驗(yàn)相關(guān)文件或批記錄中正確記錄并確?？勺匪荨Ｉ暾埲藨?yīng)當(dāng)對(duì)附加標(biāo)簽操作的臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行質(zhì)量審核。

第三十四條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)方案的設(shè)盲要求，對(duì)臨床試驗(yàn)用藥品包裝的外觀相似性和其他特征的相似性進(jìn)行檢查并記錄，確保設(shè)盲的有效性。

第九章 質(zhì)量控制

第三十五條 質(zhì)量控制活動(dòng)應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)操作規(guī)程等組織實(shí)施。每批次臨床試驗(yàn)用藥品均須檢驗(yàn)，以確認(rèn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)進(jìn)行調(diào)查評(píng)估。

第三十六條 每批臨床試驗(yàn)用藥品均應(yīng)當(dāng)留樣：

（一）留樣應(yīng)當(dāng)包括試驗(yàn)藥物和安慰劑，留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)用藥品的包裝形式相同，留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢，并至少保留一件小包裝的成品。

（二）已上市對(duì)照藥品的留樣數(shù)量可基于風(fēng)險(xiǎn)原則確定，留樣數(shù)量應(yīng)當(dāng)滿足對(duì)照藥品可能的質(zhì)量調(diào)查需要，并至少保留一件小包裝的成品。

（三）臨床試驗(yàn)用藥品更改包裝的，應(yīng)當(dāng)按更改前后的包裝形式分別留樣，每種包裝形式至少保留一件小包裝的成品。

（四）留樣應(yīng)當(dāng)包括已設(shè)盲的臨床試驗(yàn)用藥品，至少應(yīng)當(dāng)保存一個(gè)完整包裝的試驗(yàn)藥物、對(duì)照藥品（含安慰劑），以備必要時(shí)核對(duì)產(chǎn)品的信息。

（五）臨床試驗(yàn)用藥品的留樣期限按照以下情形中較長的時(shí)間為準(zhǔn)：

1.藥品上市許可申請批準(zhǔn)后兩年或臨床試驗(yàn)終止后兩年；

2.該臨床試驗(yàn)用藥品有效期滿后兩年。

第三十七條 應(yīng)當(dāng)制定穩(wěn)定性研究方案，穩(wěn)定性研究的樣品包裝應(yīng)當(dāng)與臨床試驗(yàn)用藥品的包裝形式一致。對(duì)于更改包裝材料的臨床試驗(yàn)用藥品，應(yīng)當(dāng)考察變更包裝后樣品的穩(wěn)定性。

第十章 放 行

第三十八條 臨床試驗(yàn)用藥品的放行應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：

（一）在批準(zhǔn)放行前，放行責(zé)任人應(yīng)當(dāng)對(duì)每批臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，保證其符合法律法規(guī)和技術(shù)要求，內(nèi)容包括：

1.批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗(yàn)記錄等；

2.所有偏差和變更、后續(xù)完成的調(diào)查和評(píng)估已完成；

3.臨床試驗(yàn)用藥品包裝符合要求，標(biāo)簽正確無誤；

4.生產(chǎn)條件符合要求；

5.設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)、制備工藝與檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證狀態(tài)；

6.原輔料放行情況及中間產(chǎn)品、成品檢驗(yàn)結(jié)果；

7.對(duì)照藥品（含安慰劑）的有關(guān)檢驗(yàn)結(jié)果（如適用）；

8.穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)和趨勢（如適用）；

9.貯存條件；

10.對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品的合格證明（如適用）；

11.受托單位質(zhì)量管理體系的審計(jì)報(bào)告（如適用）；

12.對(duì)照藥品合法來源證明（如適用）；

13.其他與該批臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量相關(guān)的要求。

（二）臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)有明確的結(jié)論，如批準(zhǔn)放行、不放行或其他決定，并經(jīng)放行責(zé)任人簽名。

（三）應(yīng)當(dāng)出具臨床試驗(yàn)用藥品放行審核記錄。

第十一章 發(fā) 運(yùn)

第三十九條 申請人在臨床試驗(yàn)用藥品發(fā)運(yùn)至臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之前應(yīng)當(dāng)至少確認(rèn)以下內(nèi)容，并保存相關(guān)記錄：

（一）臨床試驗(yàn)用藥品已批準(zhǔn)放行；

（二）已符合啟動(dòng)臨床試驗(yàn)所必需的相關(guān)要求，如倫理委員會(huì)及藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)或同意；

（三）對(duì)運(yùn)輸條件的檢查和確認(rèn)。

第四十條 臨床試驗(yàn)用藥品的發(fā)運(yùn)應(yīng)當(dāng)根據(jù)申請人的發(fā)運(yùn)指令及具體要求進(jìn)行。

第四十一條 申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床試驗(yàn)用藥品的包裝、質(zhì)量屬性和貯存要求，選擇適宜的運(yùn)送方式，采取相應(yīng)措施防止出現(xiàn)變質(zhì)、破損、污染、溫控失效等問題，并確認(rèn)臨床試驗(yàn)用藥品被送至指定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。

第四十二條 向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)運(yùn)送的臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)至少附有合格證明、運(yùn)送清單和供研究機(jī)構(gòu)人員使用的接收確認(rèn)單。

臨床試驗(yàn)用藥品的運(yùn)送應(yīng)當(dāng)保留完整的書面記錄，記錄內(nèi)容通常應(yīng)當(dāng)包括臨床試驗(yàn)用藥品名稱或代碼、劑型、規(guī)格、批號(hào)或藥物編碼、數(shù)量、有效期、申請人、制備單位、包裝形式、貯存要求以及接收單位和地址、聯(lián)系方式、發(fā)運(yùn)日期、運(yùn)輸方式、過程中的溫度監(jiān)控措施等。如委托運(yùn)輸，還應(yīng)當(dāng)包括承運(yùn)單位的相關(guān)信息。運(yùn)送記錄的內(nèi)容可根據(jù)設(shè)盲需要進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

第四十三條 臨床試驗(yàn)用藥品通常不得從一個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)直接轉(zhuǎn)移至另一臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。如必需時(shí)，申請人和交接雙方的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)有完善的轉(zhuǎn)移臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量評(píng)估及操作規(guī)程，充分評(píng)估并經(jīng)申請人批準(zhǔn)后方可執(zhí)行。

第十二章 投訴與召回

第四十四條 對(duì)由于臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量問題引起的投訴，申請人應(yīng)當(dāng)與制備單位、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共同調(diào)查，評(píng)估對(duì)受試者安全、臨床試驗(yàn)及藥物研發(fā)的潛在影響。放行責(zé)任人及臨床試驗(yàn)相關(guān)負(fù)責(zé)人員應(yīng)當(dāng)參與調(diào)查。調(diào)查和處理過程應(yīng)當(dāng)有記錄。

第四十五條 需要召回臨床試驗(yàn)用藥品時(shí)，申請人應(yīng)當(dāng)根據(jù)操作規(guī)程及時(shí)組織召回。臨床研究者和監(jiān)查員在臨床試驗(yàn)用藥品召回過程中應(yīng)當(dāng)履行相應(yīng)的職責(zé)。

第四十六條 當(dāng)對(duì)照藥品或臨床試驗(yàn)方案規(guī)定的其他治療藥品的供應(yīng)商啟動(dòng)藥品召回時(shí)，如涉及產(chǎn)品質(zhì)量和安全性問題，申請人應(yīng)在獲知召回信息后立即召回所有已發(fā)出的藥品。

第十三章 收回與銷毀

第四十七條 申請人應(yīng)當(dāng)建立相應(yīng)的操作規(guī)程，明確臨床試驗(yàn)用藥品的收回流程和要求。收回應(yīng)當(dāng)有記錄。收回的臨床試驗(yàn)用藥品應(yīng)當(dāng)有明確標(biāo)識(shí)，并儲(chǔ)存在受控、專用的區(qū)域。

第四十八條 收回的臨床試驗(yàn)用藥品通常不得再次用于臨床試驗(yàn)。如必需時(shí)，申請人應(yīng)當(dāng)對(duì)收回的臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量進(jìn)行充分評(píng)估，有證據(jù)證明收回的臨床試驗(yàn)用藥品質(zhì)量未受影響，并按照相應(yīng)的操作規(guī)程處置后方可再次使用。

第四十九條 申請人負(fù)責(zé)對(duì)未使用的和收回的臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行銷毀。如授權(quán)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或第三方進(jìn)行銷毀，應(yīng)當(dāng)書面授權(quán)，必要時(shí)申請人進(jìn)行檢查，以防止臨床試驗(yàn)用藥品被用于其他用途。

確認(rèn)臨床試驗(yàn)用藥品的發(fā)出、使用和收回?cái)?shù)量平衡后，方可對(duì)未使用的和收回的臨床試驗(yàn)用藥品進(jìn)行銷毀。銷毀應(yīng)當(dāng)有完整記錄，內(nèi)容至少包括銷毀原因、銷毀時(shí)間、銷毀所涉及的批號(hào)和/或藥物編碼、實(shí)際銷毀數(shù)量、銷毀人、監(jiān)督人等信息。銷毀記錄應(yīng)當(dāng)由申請人保存。

第十四章 附 則

第五十條 本附錄下列術(shù)語的含義是：

（一）放行責(zé)任人

指具有一定的專業(yè)資歷和藥品研發(fā)及生產(chǎn)質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)，承擔(dān)每批臨床試驗(yàn)用藥品放行責(zé)任的人員。

（二）臨床試驗(yàn)用藥品檔案

包括臨床試驗(yàn)用藥品研發(fā)、制備、包裝、質(zhì)量檢驗(yàn)、放行及發(fā)運(yùn)等相關(guān)活動(dòng)的一組文件和記錄。

（三）藥物編碼

通過隨機(jī)分組的方法分配到每個(gè)獨(dú)立包裝的編碼。

（四）早期臨床試驗(yàn)

是指臨床藥理和探索性臨床試驗(yàn)，原則上應(yīng)包括初步的安全性評(píng)價(jià)、藥代動(dòng)力學(xué)研究、初步的藥效學(xué)研究和劑量探索研究。

第五十一條 臨床試驗(yàn)用藥品所用原料藥參照本附錄執(zhí)行。

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